生物制品

（2020年4月23日，2020年第58號公告修訂） 

第一章  范  圍

第一條  生物制品的制備方法是控制產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。采用下列制備方法的生物制品屬本附錄適用的范圍：

（一）微生物和細(xì)胞培養(yǎng)，包括DNA重組或雜交瘤技術(shù)；

（二）生物組織提??；

（三）通過胚胎或動物體內(nèi)的活生物體繁殖。

第二條  本附錄所指生物制品包括：疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細(xì)胞因子、生長因子、酶、按藥品管理的體內(nèi)及體外診斷制品，以及其它生物活性制劑，如毒素、抗原、變態(tài)反應(yīng)原、單克隆抗體、抗原抗體復(fù)合物、免疫調(diào)節(jié)劑及微生態(tài)制劑等。

第三條  生物制品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)符合本附錄要求和國家相關(guān)規(guī)定。

第二章  原  則

第四條  生物制品具有以下特殊性，應(yīng)當(dāng)對生物制品的生產(chǎn)過程和中間產(chǎn)品的檢驗進(jìn)行特殊控制：

（一）生物制品的生產(chǎn)涉及生物過程和生物材料，如細(xì)胞培養(yǎng)、活生物體材料提取等。這些生產(chǎn)過程存在固有的可變性，因而其副產(chǎn)物的范圍和特性也存在可變性，甚至培養(yǎng)過程中所用的物料也是污染微生物生長的良好培養(yǎng)基。

（二）生物制品質(zhì)量控制所使用的生物學(xué)分析技術(shù)通常比理化測定具有更大的可變性。

（三）為提高產(chǎn)品效價（免疫原性）或維持生物活性，常需在成品中加入佐劑或保護(hù)劑，致使部分檢驗項目不能在制成成品后進(jìn)行。

第五條 生物制品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中，應(yīng)當(dāng)按照國家有關(guān)生物安全管理法律法規(guī)、生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種管理規(guī)程等建立完善生物安全管理制度體系，應(yīng)當(dāng)對包括生物原材料、輔料、生產(chǎn)制造過程及檢定等整個生物制品生產(chǎn)活動的生物安全進(jìn)行評估，并采取有效的控制措施。 

第三章  人  員

第六條  應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對關(guān)鍵人員的培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)內(nèi)容至少包括相關(guān)法律法規(guī)、安全防護(hù)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等，并應(yīng)當(dāng)每年對相關(guān)人員進(jìn)行專業(yè)考核。

從事生物制品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)知識和安全防護(hù)要求的培訓(xùn)。

第七條  生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識（微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。

疫苗生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有藥學(xué)、醫(yī)學(xué)等相關(guān)專業(yè)本科及以上學(xué)歷（或中級以上職稱），并具有5年以上從事相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗，以保證能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)，并承擔(dān)相關(guān)責(zé)任。

    第八條  根據(jù)生物安全評估結(jié)果，對生產(chǎn)、維修、檢定、動物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員接種相應(yīng)的疫苗，需經(jīng)體檢合格，并納入個人健康檔案。

第九條  患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者、對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有潛在不利影響的人員，均不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行操作或質(zhì)量檢驗。

未經(jīng)批準(zhǔn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)操作區(qū)。

第十條  從事卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)的人員應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行肺部X光透視或其它相關(guān)項目健康狀況檢查；不應(yīng)從事接觸其他感染性病原體的工作，特別是不應(yīng)從事結(jié)核分枝桿菌強(qiáng)毒株相關(guān)工作，也不得從事其他產(chǎn)品的生產(chǎn)工作；也不應(yīng)暴露在有已知結(jié)核感染風(fēng)險的環(huán)境下。從事卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)的工作人員、動物房人員需要進(jìn)入其他生產(chǎn)車間的，需經(jīng)體檢合格。

第十一條  生產(chǎn)期間，未采用規(guī)定的去污染措施，不得從接觸活有機(jī)體或動物體的區(qū)域穿越到生產(chǎn)其它產(chǎn)品或處理不同有機(jī)體的區(qū)域中去。

第十二條  從事生產(chǎn)操作的人員應(yīng)當(dāng)與動物飼養(yǎng)人員分開，不得兼任。

第四章  廠房與設(shè)備

第十三條  生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品和生產(chǎn)操作相適應(yīng)，廠房與設(shè)施不應(yīng)對原料、中間體和成品造成污染。

第十四條  生產(chǎn)過程中涉及高危因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)當(dāng)符合特殊要求。

第十五條  生物制品的生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在符合下表中規(guī)定的相應(yīng)級別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，未列出的操作可參照下表在適當(dāng)級別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行：

第十六條  在生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體的階段，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性和設(shè)備情況，采取相應(yīng)的預(yù)防交叉污染措施，如使用專用廠房和設(shè)備、階段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等。

第十七條  滅活疫苗（包括基因重組疫苗）、類毒素和細(xì)菌提取物等產(chǎn)品滅活后，可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。每次分裝后，應(yīng)當(dāng)采取充分的去污染措施，必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行滅菌和清洗。

第十八條  卡介苗和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其它制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開，生產(chǎn)中涉及活生物的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)專用。

第十九條  致病性芽胞菌操作直至滅活過程完成前應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。

第二十條  其它種類芽孢菌產(chǎn)品，在某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時，在任何時間只能生產(chǎn)一種產(chǎn)品。

第二十一條  使用密閉系統(tǒng)進(jìn)行生物發(fā)酵的可以在同一區(qū)域同時生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組DNA制品。

第二十二條  無菌制劑生產(chǎn)加工區(qū)域應(yīng)當(dāng)符合潔凈度級別要求，并保持相對正壓；操作有致病作用的微生物應(yīng)當(dāng)在專門的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，并保持相對負(fù)壓；采用無菌工藝處理病原體的負(fù)壓區(qū)或生物安全柜，其周圍環(huán)境應(yīng)當(dāng)是相對正壓的潔凈區(qū)。

第二十三條  有菌（毒）操作區(qū)應(yīng)當(dāng)有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。來自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來自危險度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過除菌過濾器排放，濾器的性能應(yīng)當(dāng)定期檢查。

第二十四條  用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備應(yīng)當(dāng)便于清潔和去污染，清潔和去污染的有效性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。

第二十五條  用于活生物體培養(yǎng)的設(shè)備應(yīng)當(dāng)能夠防止培養(yǎng)物受到外源污染。

第二十六條  管道系統(tǒng)、閥門和呼吸過濾器應(yīng)當(dāng)便于清潔和滅菌。宜采用在線清潔、在線滅菌系統(tǒng)。密閉容器（如發(fā)酵罐）的閥門應(yīng)當(dāng)能用蒸汽滅菌。呼吸過濾器應(yīng)為疏水性材質(zhì)，且使用效期應(yīng)當(dāng)經(jīng)驗證。

第二十七條  應(yīng)當(dāng)定期確認(rèn)涉及菌毒種或產(chǎn)品直接暴露的隔離、封閉系統(tǒng)無泄漏風(fēng)險。

第二十八條  生產(chǎn)過程中被病原體污染的物品和設(shè)備應(yīng)當(dāng)與未使用的滅菌物品和設(shè)備分開，并有明顯標(biāo)志。

第二十九條  在生產(chǎn)過程中，如需要稱量某些添加劑或成分（如緩沖液），生產(chǎn)區(qū)域可存放少量物料。

第三十條  潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置的冷庫和恒溫室，應(yīng)當(dāng)采取有效的隔離和防止污染的措施，避免對生產(chǎn)區(qū)造成污染。

第五章  動物房及相關(guān)事項

第三十一條  用于生物制品生產(chǎn)的動物房、質(zhì)量檢定動物房、生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)各自分開。動物房的設(shè)計、建造及動物飼養(yǎng)管理要求等，應(yīng)當(dāng)符合實驗動物管理的相關(guān)規(guī)定。

第三十二條  應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)及檢驗用動物的健康狀況進(jìn)行監(jiān)控并有相應(yīng)詳細(xì)記錄，內(nèi)容至少包括動物來源、動物繁殖和飼養(yǎng)條件、動物健康情況等。

第三十三條  生產(chǎn)和檢定用動物應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》的要求。 

第六章  生產(chǎn)管理

第三十四條  當(dāng)原輔料的檢驗周期較長時，允許檢驗完成前投入使用，但只有全部檢驗結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)時，成品才能放行。

第三十五條  生產(chǎn)和檢定用細(xì)胞需建立完善的細(xì)胞庫系統(tǒng)（細(xì)胞種子、主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫）。細(xì)胞庫系統(tǒng)的建立、維護(hù)和檢定應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》的要求。

第三十六條  生產(chǎn)和檢定用菌毒種應(yīng)當(dāng)建立完善的種子批系統(tǒng)（原始種子、主種子批和工作種子批）。菌毒種種子批系統(tǒng)的建立、維護(hù)、保存和檢定應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》的要求。

第三十七條  應(yīng)當(dāng)通過連續(xù)批次產(chǎn)品的一致性確認(rèn)種子批、細(xì)胞庫的適用性。種子批和細(xì)胞庫建立、保存和使用的方式，應(yīng)當(dāng)能夠避免污染或變異的風(fēng)險。

第三十八條  種子批或細(xì)胞庫和成品之間的傳代數(shù)目（倍增次數(shù)、傳代次數(shù)）應(yīng)當(dāng)與已批準(zhǔn)注冊資料中的規(guī)定一致，不應(yīng)隨生產(chǎn)規(guī)模變化而改變。

第三十九條  應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)受控環(huán)境下建立種子批和細(xì)胞庫，以保護(hù)種子批、細(xì)胞庫以及操作人員。在建立種子批和細(xì)胞庫的過程中，操作人員不得在同一區(qū)域同時處理不同活性或具有傳染性的物料（如病毒、細(xì)胞系或細(xì)胞株）。

第四十條  在指定人員的監(jiān)督下，經(jīng)批準(zhǔn)的人員才能進(jìn)行種子批和細(xì)胞庫操作。未經(jīng)批準(zhǔn)不得接觸種子批和細(xì)胞庫。

第四十一條 種子批與細(xì)胞庫的來源、領(lǐng)用、制備、貯存及其穩(wěn)定性和復(fù)蘇、使用情況應(yīng)當(dāng)有記錄。儲藏容器應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)溫度下保存，并有明確的標(biāo)簽。冷藏庫的溫度應(yīng)當(dāng)有連續(xù)記錄，液氮貯存條件應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測。任何偏離貯存條件的情況及糾正措施都應(yīng)記錄。庫存臺帳應(yīng)當(dāng)長期保存。

第四十二條  不同種子批或細(xì)胞庫的貯存方式應(yīng)當(dāng)能夠防止差錯、混淆或交叉污染。生產(chǎn)用種子批、細(xì)胞庫應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的貯存條件下在不同地點分別保存，避免丟失。

第四十三條  在貯存期間，主種子批和工作種子批儲存條件應(yīng)當(dāng)一致；主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫的儲存條件應(yīng)當(dāng)一致;另有批準(zhǔn)或規(guī)定的按照批準(zhǔn)或規(guī)定的條件儲存。一旦取出使用，不得再返回庫內(nèi)貯存。

第四十四條  應(yīng)當(dāng)按照《中華人民共和國藥典》中生物制品分批的相關(guān)規(guī)定，對生物制品分批并編制批號。

第四十五條  疫苗制品的生產(chǎn)設(shè)計應(yīng)使相關(guān)設(shè)備的生產(chǎn)能力與生產(chǎn)規(guī)模相匹配。

第四十六條  為保證上市產(chǎn)品的溯源和追蹤，半成品配制應(yīng)來源于一批原液，若采用多批次原液混合配制單批半成品，應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》等相關(guān)規(guī)定。

第四十七條  用于生產(chǎn)的培養(yǎng)基/培養(yǎng)液應(yīng)與批準(zhǔn)的一致；培養(yǎng)基應(yīng)進(jìn)行適用性檢查；禁止使用來自牛海綿狀腦病疫區(qū)的牛源性材料，并應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》的相關(guān)要求。

第四十八條  向發(fā)酵罐或其它容器中加料或從中取樣時，應(yīng)當(dāng)檢查并確保管路連接正確，并在嚴(yán)格控制的條件下進(jìn)行，確保不發(fā)生污染和差錯。

第四十九條  應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品的離心或混合操作采取隔離措施，防止操作過程中產(chǎn)生的懸浮微粒導(dǎo)致的活性微生物擴(kuò)散。

第五十條  培養(yǎng)基宜在線滅菌。向發(fā)酵罐或反應(yīng)罐中通氣以及添加培養(yǎng)基、酸、堿、消泡劑等成分所使用的過濾器宜在線滅菌。

第五十一條  應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的工藝進(jìn)行病毒去除或滅活處理，操作過程中應(yīng)當(dāng)采取措施防止已處理的產(chǎn)品被再次污染。

第五十二條  使用二類以上病原體進(jìn)行生產(chǎn)時，對產(chǎn)生的污物和可疑污染物品應(yīng)當(dāng)在原位消毒，完全滅活后方可移出工作區(qū)。

第五十三條  應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定層析分離柱的合格標(biāo)準(zhǔn)、清潔或消毒方法。不同產(chǎn)品的純化應(yīng)當(dāng)分別使用專用的層析介質(zhì)。不同批次之間，應(yīng)當(dāng)對層析分離柱進(jìn)行清潔或消毒。不得將同一層析分離介質(zhì)用于生產(chǎn)的不同階段。層析介質(zhì)的保存、再生及使用壽命應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。

第五十四條  對用于實驗取樣、檢測或日常監(jiān)測（如空氣采樣器）的用具和設(shè)備，應(yīng)當(dāng)制定嚴(yán)格的清潔和消毒操作規(guī)程，避免交叉污染。應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)的風(fēng)險程度對用具或設(shè)備進(jìn)行評估，必要時做到專物專區(qū)專用。 

第七章  質(zhì)量管理

第五十五條  應(yīng)當(dāng)按照《中華人民共和國藥典》、國家藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)質(zhì)控要求對生物制品原輔料、中間產(chǎn)品、原液及成品進(jìn)行檢驗。

第五十六條 疫苗生產(chǎn)所用佐劑應(yīng)與藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)或備案的相關(guān)生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；佐劑的供應(yīng)商、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更應(yīng)經(jīng)過充分研究和驗證，并按照國家相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行批準(zhǔn)、備案或年度報告。

第五十七條  中間產(chǎn)品的檢驗應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段完成，當(dāng)檢驗周期較長時，可先進(jìn)行后續(xù)工藝生產(chǎn)，待檢驗合格后方可放行成品。

第五十八條  必要時，中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)留樣，以滿足復(fù)試或?qū)χ虚g控制確認(rèn)的需要，留樣數(shù)量應(yīng)當(dāng)充足，并在適宜條件下貯存。

第五十九條  疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)采用信息化手段如實記錄生產(chǎn)、檢驗過程中形成的所有數(shù)據(jù)，確保生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。對于人工操作（包括人工操作、觀察及記錄等）步驟，應(yīng)將該過程形成的數(shù)據(jù)及時錄入相關(guān)信息化系統(tǒng)或轉(zhuǎn)化為電子數(shù)據(jù)，確保相關(guān)數(shù)據(jù)的真實、完整和可追溯。

第六十條  應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)過程中關(guān)鍵工藝（如發(fā)酵、純化等工藝）的相關(guān)參數(shù)進(jìn)行連續(xù)監(jiān)控，連續(xù)監(jiān)控數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)納入批記錄。

第六十一條  采用連續(xù)培養(yǎng)工藝（如微載體培養(yǎng)）生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)工藝特點制定相應(yīng)的質(zhì)量控制要求。

第六十二條  應(yīng)對疫苗等生物制品的質(zhì)量進(jìn)行趨勢分析，全面分析并及時處置工藝偏差及質(zhì)量差異，對發(fā)生的偏差應(yīng)如實記錄并定期回顧。 

第八章  術(shù)  語

第六十三條  下列術(shù)語含義是：

（一）原料

    指生物制品生產(chǎn)過程中使用的所有生物材料和化學(xué)材料，不包括輔料。

（二）輔料

指生物制品在配制過程中所使用的輔助材料，如佐劑、穩(wěn)定劑、賦形劑等。